Сценарий фильма, хотя и близок к сюжету книги, однако различается в некоторых существенных деталях, а также второстепенных сюжетных линиях. В книге, по сравнению с фильмом, семейное предание — документ XVIII века о Хьюго Баскервиле — изложен более подробно. Дано больше деталей о жизни Чарльза Баскервиля и о том, как он сколотил состояние. С другой стороны, в книге нет многих мелочей, которые добавляют атмосферу фильму. В фильме Ватсон и Генри Баскервиль в нетрезвом виде отправляются ловить каторжника. Далее Генри при помощи алкоголя пытается отвлечься от преследующего его кошмара. В повести не упоминается о нетрезвом состоянии героев, тогда как в фильме они частенько «под градусом».
Отдельного упоминания стоит некоторая комедийность вышеописанных моментов в фильме, которые отсутствуют в книге. В частности, образ сэра Генри в исполнении Никиты Михалкова стал явно комическим, и даже гротескным. Дворецкий Бэрримор в книге описывается как высокий, мрачный человек, в фильме же Бэрримор (А. Адабашьян) имеет совершенно противоположную внешность - низкорослый, педантичный слуга со своеобразным чувством юмора.
Также в повести (перевод Наталии Волжиной) нет многих реплик персонажей: об овсянке, органах осязания у сыщиков (фраза взята из другого рассказа) и других.
В книге сэр Чарльз Баскервиль погибает 13 июля, а события, связанные с приездом наследника, и расследование происходят с сентября по ноябрь. В фильме сэр Чарльз Баскервиль погибает 14 января, а дальнейшая история разворачивается в конце зимы — начале весны (очевидно, что это связано со съёмочным периодом фильма).
Согласно повести, собака была застрелена не Лестрейдом, а самим Холмсом.
В фильме присутствует сцена перестрелки и гибели Стэплтона. По книге же Холмс, Ватсон и Лестрейд, отправившись на заброшенный рудник, по дороге обнаруживают только брошенный Стэплтоном ботинок сэра Генри. Следов же самого Стэплтона им обнаружить так и не удалось. Выясняется лишь, что до рудника он в ту ночь так и не добрался.
В повести мнимая «сестра» преступника Стэплтона, красавица из Коста-Рики Бэрил Гарсия совсем не похожа на своего «брата»-англичанина. «Он бесцветный блондин с серыми глазами, она брюнетка — таких жгучих брюнеток мне ещё не приходилось встречать в Англии» — так описывает Ватсон свою первую встречу с ней. «Бэрил Гарсия» в исполнении Ирины Купченко, напротив, очень напоминает англичанку и достаточно похожа на «брата» в исполнении Олега Янковского.
В повести Холмс датирует рукопись, находящуюся в кармане доктора Мортимера, 1730 годом, а в фильме слышно: «…я датирую её тысяча семьсот сороковым годом».
В повести морда собаки, строением тела напоминающей ирландского волкодава, была вымазана фосфором, который на самом деле ядовит и способен вызвать слепоту, потерю обоняния и даже гибель животного. В съёмках фильма использовался немецкий дог из Ленинграда Циклон, к морде которого вместо фосфорной смеси прикрепили маску, вырезанную из светоотражающей ленты — лайт-скотча — использовавшегося в производстве дорожных указателей